Crizotinib hautsaren inguruko guztia

1. Zein da Crizotinib hautsa?
2. Nola funtzionatzen du Crizotinib hautsak?
3. Crizotinib hautsa Materialak eta metodoak
4. Crizotinib-en hautsetarako ebidentziak eta adierazpenak
5. Crizotinib hautsentzako saiakuntza klinikoak
6. Crizotinib hautsaren ondorioa
7. Non erosi Crizotinib hautsa?


Crizotinib hauts bideoa


I. Crizotinib hautsa oinarrizko karaktereak:

Izena: Crizotinib hautsa
CAS: 877399 52--5
Formula molekularra: C21H22Cl2FN5O
Pisu molekularra: 450.343
Urteko puntua: -197 203 º C
Biltegiratze tenporala: RT
Kolorea: zurbila horia zuria eta zuria


1. Zein da Crizotinib hautsa?aasraw

Crizotinib hautsa(merkataritza-izena: Xalkori, Pfizer), ALK (linfoma linfoma anaplastikoa) eta ROS1 (c-ros oncogene 1) inhibitzaile gisa jarduten duen minbiziaren aurkako minbiziaren aurkakoa da. AEBetan zelulen biriketako kartzinoma ez-txikietako tratamendua onartu zuten (NSCLC) eta beste zenbait herrialdetan, eta entsegu klinikoak egiten ari dira segurtasunean eta eraginkortasunean zelulak zelula anaplásico handietan, neuroblastoma eta beste tumore adimendun aurreratuetan, bai helduetan zein umeetan.

Crizotinib hautsa linfoma anaplasticaren kinase inhibitzaile gisa erabiltzen da eta orain gutxi zelula biriketako kartzinoma tratatzeko tratamendua onartu du. Molekula horren azterketa retrosintetikoa argi eta garbi biltzen da bi eraikuntza-bloke nagusitan, esate baterako, Scheme 1-en 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanola racemikoa biotransformazioen xede oso interesgarria da. Izan ere, ikerketa-talde batzuek biokartalitatearen edo biotransformazioaren inguruko planteamenduen berri eman dute nahi diren bitartekoetara iristeko.


2. Nola egiten du? Crizotinib hautsa funtzionatzen du?aasraw

Crizotinib hautsek aminopiridinaren egitura dute, eta proteina kinasearen inhibitzaile gisa funtzionatzen dute xurgatutako kinasaren ATP loturazko poltsikoan. Biriketako biriketako kartzinoma txikiarekin lotutako 4% -k ez du zelula-biriketako karina- zumarik txikiena duten pazienteen artean, EML4 ('echinoderm microtubule-lotutako proteina-antzeko 4') eta ALK ('linfoma anaplastic kinase') arteko gene fusioa sortzen du. Kartzinogenesiari laguntzen dion jarduera eta fenotipo gaiztoa gidatzen duela dirudi. Fusion proteina kinasaren jarduera Crizotinib hautsez inhibitzen da. Genea fusio honekin pazienteak ez diren erretzaile gazteak izaten dituzte, eta ez dute mutazio epidermikoen hazkuntza faktorearen hartzaileen genean (EGFR) edo K-Ras genean. ALS-fusion NSLC kasu berrien kopurua 9,000 inguru da Estatu Batuetan eta 45,000 munduan zehar.

ALK mutazioak garrantzitsuak dira fenomeno gaiztoak 15 neuroblastoma kasuetan, nerbio sistemako periferiko minbizi mota arraro bat, ia oso haur txikietan soilik gertatzen dena.

Crizotinib hautsek c-Met / Hepatocyte hazkuntza faktorearen hartzailea (HGFR) tirosin kinasa inhibitzen dute, neoplasia gaiztoen beste forma histologiko batzuen onkogenesian.

Gaur egun, Crizotinib hautsek eragina izaten dute zelula gaiztoen hazkundearen, migrazioaren eta inbasioaren modulazioaren bidez. Beste ikerketek iradokitzen dute Crizotinib hautsa tumore gaiztoetan angiogenesiaren inhibizioa dela ere.

1-phenylethanol deribatuaren chiral lortzeko, Liang-k eta lankideek mikroorganismo askok erabili dituzte ketona txikitzeko bitarteko eraginkorra murrizteko. Beste talde batzuek kiroleko tarteko bitarteko aldeko eraginkortasuna eta aukeragarritasuna areagotu egin zuten antzeko planteamenduak erabiliz. Konfek eta Pfizer-ek egindako lankidetzaren arabera, alkohol racemikoa ekoizten duen estrategia frogatzen du NaBH4 murrizketa tradizionalaren bidez, eta, ondoren, azelerazioa, PLE eta Mitsunobu inerosioaren arabera bideratutako ebazpena beharrezkoa da enantiomerorako.

Lipasoak beti dira lehenengo aukera alkohol chiral enantiomerikoko oso eskuratu ahal izateko, ebazpen zinetikoak edo bereizmen zinetiko dinamikoak (DKR) metodoen arabera. Gainera, lipasoak racemization katalizatzaileekin konbinatu daitezke, esaterako, paladioa, iridioa, vanadioa edo ruthenio konplexu konplexuak. Zoritxarrez, gure ezagutzarik hoberena aurkitu genuen 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanolaren zinetiko edo DKR erabilitako lipaseen txostenak.

Gure APIen sintesiaren bitartekarien sintesia egiteko protokolo biocatalitikoen garapenean etengabe ahalegintzen gara, 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanolaren zikin eta DKRri buruzko ikerketak jakinarazten dizkizugu, Crizotinib-en hautsezko tarte garrantzitsua. sintesia.


3.Crizotinib hautsa Materialak Eta metodoakaasraw

Izena: Crizotinib hautsa
CAS: 877399 52--5
Formula molekularra: C21H22Cl2FN5O
Pisu molekularra: 450.343
Urteko puntua: -197 203 º C
Biltegiratze tenporala: RT
Kolorea: zurbila horia zuria eta zuria

1- (2,6-Dichloro-3-fluoro-phenyl) -etanol eta isopropenil azetato Sigma-Aldrich-en erositakoa. Candida antarctica lipase B (CAL B) Novozymes-en erositakoa. Beste material guztiak gutxienez erreaktiboa izan ziren.

  • Kinetic ebazpen erreakzioak

Erreakzioaren nahasketa 3 mL 0.048 mmol 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -etanol 0.096 mmol acyl donor eta 60 entzima mg (20% w / v) disolbatzaile batean. Prozesaketa erreakzioak silizio karburako plaketan egin ziren 60-80 ° C tenperaturan, 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethyl acetate (1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, X, J = 8.3, 5.6 Hz, 5H), 7.03 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Erreakzioaren osagaien osagaien eragina ikusteko, entzimak, disolbatzaileak, akilaren emaileak eta tenperatura ebaluatu ziren. 20 μL alikotoa biral berri batera eraman eta 980 μL etil azetatoa gehitu eta GCan aztertu zen. -FID.

  • Ebazpen zinetiko dinamikoa (DKR) erreakzioak etengabeko fluxuan

Etengabeko fluxu-esperimentuak Asia Flow Sistema (Syrris) erabiliz egin ziren, xiringa-ponpa, berogailu bat eta beira-zutabea. Beirazko zutabean CAL B eta VOSO4.XH2O immobilizatuak izan ziren txandaka. 10 entzimaren geruza 4-a (katalizatzaile 500 mg duten geruza bakoitza) eta VOSO3.XH4O 2 geruzak (geruza bakoitza 500 mg katalizatzailea duten geruzak) koipe geruza finkoekin bereizita. Ohe-josia dagoen erreaktore 80 ° C-tan berotzen da eta isooctanearekin perfektatu da 1.0 mL.min-en? 1-en. Etengabeko fluxu erreakzioak xNUMX- (15-dichloro-1-fluoro-phenyl) -etanol (2,6 M) eta vinyl acetate (3 M) akiloreen emaile gisa isooctane solution (0.1 mL) bidez ohe-paketatuta 0.1, 0.1 eta 0.5 mL.min? 1.0-ren fluxu-tasak, 1, 100 eta 50 min-ren egoerari dagokionez, hurrenez hurren. Batch-aren erreakzio denbora luzea dela eta, konponbidea etengabeko fluxua birziklatu zen bihurketaren emaitzak optimizatzeko. 10 μL aleatorioak erreaktorearen irteeran bildu ziren erreakzio irtenbidea bukatu ondoren, bi aldiz egoitza-denbora eta 20 h ondoren. Ondoren, alikotek 21 mL soluzio etileko azetatoarekin diluitzen zuten eta GC-FIDek aztertu zuen.

  • Kromatografia analisia

Ebazpen kinetikoa eta bereizmen kinetic dinamikoa
1- (2,6-Dichloro-3-fluorophenyl) -etanol GC-FID: (Shimadzu CG2010 - chiral kapilarra zutabea Gamadex - 225) 8 μL laginak 117 ° C injected ziren. Labea 2 ° C / min-tik 150-tik C-raino berotu zen eta 5 min-ra mantentzeko eta 30 ° C / min-raino 200-raino eta 1 min-ra mantentzeko, 3.0 mL / min fluxu bat eta Split injekzio modua (Ratio: 20: 1).

  • Emaitzak eta eztabaidak

Seg-phenylethanol deribatuen ebazpen zinetikoen aurreko esperientzian oinarrituta, urte hauetan zehar ikasi dugu orto-ordezkatutako aril alkoholak erreakzio zinetikoa ez duten erreaktibo gutxiagoak direla. 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol (2) Ortho posizioetan ordezten duten bi ordezkatzaileek, erreakzio denbora luzeak espero genituen eraldaketa horri. Akil emaileek erreakzioaren emaitzaren eragina ebaluatzen hasi gara 435 ° C-ren merkataritza-immobilizatutako CAL B (N60) eta ziklohexano 10 egunetarako disolbatzaile gisa (Taula 1).

Acyl emaile ebaluazioa 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol (2) ebaluazio bidez neurtu da, CAL-B immobilizatua.

Sarrera Acyl Emaileak (1 eq) Conv. (%) eeprod (%) E

  • 1 Isopropenyl Acetate 44 99> 200
  • 2 Ethyl Acetate 32 99> 200
  • 3 Binilo-azetatoa 26 95 54

Erreakzioaren baldintzak: 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) -ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), isopropenyl acetate edo vinyl acetate edo ethyl acetate (1eqv) acyl donor gisa, eta 60mg (20% w / v) ZO (435 mL) 435 egunean X BIL 3-en CAL B Novozym (N10) ziklohexanoan (60 mL) 1 ° C-tan neurtu zen, GC-FID metodoaren arabera neurtua eta enantioselectivity (S) -2,6- (3-dichloro-XNUMX-fluorophenyl) eta dagokion ester atxikipen aldiz.



4. Crizotinib-en hautsetarako ebidentziak eta adierazpenakaasraw

Abuztuan 26, 2011, US Food and Drug Administration-ek Crizotinib hautsa (Xalkori) onartu zuen zelula ez-txikiko biriketako minbizi-mota batzuk (lokalean aurreratuak edo metastasikoak), anaplastic linfoma kinase (ALK) genea adieraziz. Onartzea EML4-ALK fusioerako laginketa molekularra behar da. 2016 martxan, AEBko Elikadura eta Droga Administrazioak Crizotinib hautsa onartu zuen ROS1-en zelula ez-txikiko biriketako minbizian.

Espero zen bezala, isopropenil azetatoak 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol (2) bereizmen zinetikoan emaitza onak ekarri zituen, eta R-enantziodun aerosolatua nahi izan zuen bihurketa onean eta hautapen handian (Taula 1, sarrera 1). Binilo-azetatoak ziurrenik erreakzio erreaktiboak ziren erreakzio-baldintzen pean ere, eta horrek ratioa enantiomericaren jaitsiera ekarri zuen. Esperimentazio huts bat egin zen erreakzio desmatalizatua ebaluatzeko eta alkohol acetilatu kopuru txikiak lortzeko (<10%). Etil azetatoari dagokionez, harrigarriro, selektibitatea interesgarria aurkezten du bihurketa moderatuarekin (Taula 1, 3 sarrerak eta 2 hurrenez hurren). 1 taulan xNUMX eguneko emaitza zinetikoa lortzeko emaitzak aurkezten diren arren, erreakzioak 10 egun lehenetan kontrolatzen ziren 3 egun guztietan eta 12rd egunean, 3 h behin. Zer ikusi dezakegu eguneko bihurketa hobekuntza 24 erreakzio egunera arte? Erreakzio denbora gehiago ere ebaluatu da (10 egun), baina ez da bihurketa hobetu.

Erreakzioaren denbora murrizteko, estrategia bat estrategia akil emailearen proportzio handien eragina ebaluatu zen, baina, zoritxarrez, balio handiagoak bi kooperatibak izan ondoren, enantiomeroaren ratioa> 200-tik 31-tik jaitsi zen, esterifikazio kimikoa hartuta lekuan. Beste saiakera bat izan zen beste lipaseak ikusteko, baina CAL BIL (N435) komertzialki geldiarazi ez zen emaitza hobeak aurkitu zituzten (S1 taula - Onartzen den informazioa).

Substantzia horren arabera lortutako erreakzioaren denbora murrizteko, tenperatura eta disolbatzaile desberdinak ebaluatu ziren.

1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanolaren bereizmen zinematikoak ebaluatzeko disolbatzailea, CALB immobilizatuaren bidez mediated by isopropenyl acetate erabiliz.

Sarrera T (° C) disolbatzaile-denbora (egunak) konb. (%) eeprod (%) E

  • 1 60 ACN 5 2 99> 200
  • 2 60 Acetone 5 ndndnd
  • 3 60 MTBE 5 ndndnd
  • 4 60 Toluene 5 11 99> 200
  • 5 60 Hexane 6 ndndnd
  • 6 60 Heptane 6 39 99> 200
  • 8 70 Isooctane 5 45 99> 200
  • 9 75 Isooctane 5 40 99> 200
  • 10 80 Isooctane 5 44 99> 200

Erreakzioaren baldintzak: 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) (0.048 mmol, 10mg), isopropenyl acetate (2eqv) acyl donor gisa, eta 60mg (20% w / w) Novozym 435 disolbagarri desberdinetan (3 mL, ACN - acetonitrilo, MTBE - metil ter-butil eteroa), GC-FID metodoaren arabera neurtua eta enantioselectivity (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol-en eta dagokion esterren atxikitze-denboraren arabera neurtua.

2 taulan ikusitakoaren arabera, disolbatutako soluzio guztien artean, nahi den ebazpenaren arabera, isooctanoek erreakzioaren denbora errealeko emaitzak aurkeztu zituen. 70-en tenperaturan aztertutako baldintzen arabera, isooctane-k 45 bihurketa (42% errendimendua) eragin dezake 5 eguneko epean, 50% murrizketa erreakzio-denboran (Taula 2, 7 sarrera). Beste disolbatzaile batzuk, hala nola aketona, MTBE, acetonitriloa (ACN), tolueno eta hexanoak, huts egin dute edo bihurketa oso txarrak ekar ditzakete. Tenperatura altuetan, ez da erreakzioaren bihurketa hobetu. Salbuespena heptaneoa da, hau da, isooctaneen antzeko emaitzak ekar ditzake, baina geroago entzima inmobilizatuarentzako egonkortasun hobea ekar dezake.

Erabateko ebazpen baldintza zinetikoetan lortutako emaitza onak izan arren, produktuaren% 50 hondakinak edo beste kanpaina batean berriro erabiltzeko beharra behar da.

1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) ethanol (2) bereizmen zinetikoan lortutako emaitzen arabera, DKRrako metodo bat garatzeko erabaki genuen, eta horrek R-enantamoaz osatutako acetilated entregatu beharko luke 1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol (2) produktu nagusia da. Estrategia hau DKRren ondoren, hidrolisi sinple bat nahi den enantonioarengana eramaten da, katearen alboan katearekin bat egin daitekeena, ordezkapen aromatiko nukleofilikoaren prozedura estandarraren bidez. Bi racemization katalizatzaile desberdin probatu ziren helburu horretarako, vanadyl sulfate 19-25 eta Shvo-ren Ruthenium catalyst.26-30

Erreakzioak 70 ° C-ra egin ziren, isopropenileko azetatoa acyl donor gisa eta GC-FID-ek eguneratutako 5 egunetan aztertutako bihurketa erabiliz. Garrantzitsua da kate laburreko akiloreen emaileek ez direla vanadium katalizatzaileen bidez bideratutako DKR aukerarik onena, beste talde batzuen arabera. 20,22 Hala eta guztiz ere, isopropenil azetatoaren mantentzea erabaki genuen, dagoeneko jakin badakigu bereizmen zinetikoa dela Gure prozesuaren urratsei mugak gainditzeko eta kate luzeko akilaren emaileek, binilozko decanoate moduan, erreakzioaren denbora areagotu dezakete. 31 3 Taulan aurkezten dira ebazpen zinetiko dinamikoa lortzeko.

1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol (2) DKRak, CAL-B immobilizatuak eta lurzoruaren baldintza pean dauden racemization katalizatzaile desberdinen bitartekaritza.

Sarrera Racemization Catalyst Conv. (%) eeprod (%) Hautapena (%)

  • 1 VOSO4 30 98> 99
  • 2 Shvo 35 92> 99

Erreakzioaren baldintzak: 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -ethanol (0,1 M), isopropenyl acetate (0,1 M) akyl donor gisa, isooctane (15 mL) erreaktibo guztiak eta katalizatzaile guztiak nahastuz egiten dira erreaktore. GC-FID eta enantioselectivity-k zehaztutakoa (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol-en eta dagokion esterren atxikitze-denborak neurtu zen.


5. Crizotinib hautsaren entsegu klinikoakaasraw

Crizotinib-en hautsak 90 pazienteen% 82-ean XKUMX-en gaixotasuna murriztu edo egonkortu zuen. Tumoreak% 30% gutxienez 57% tratatzen ari diren pertsonen% Gehienak adenokarcinoma zuten, eta inoiz ez zuten erretzen edo antzinako erretzaile izan. Crizotinib hautsa jaso aurretik beste hiru droga tratatu izan zituzten eta tratamendu estandarrari erantzun zitzaien 10%. XRIUMX mg Crizotinib hautsa eman zuten egunero bi aldiz sei hilabeteko iraupenarekin. Gutxi gorabehera, gaixo horien% 250ek gutxienez albo-efektu bat jasan zuen, hala nola, goragalea, oka edo beherakoa. Crizotinib hautsaren erantzun batzuk 50 hilabeteetan iraun dute.

3 proba fasean, PROFILE 1007-ek, Crizotinib hautsa bigarren kimioterapia estandarraren (pemetrexed edo taxotere )arekin konparatzen du ALK-positiboa NSCLC tratamenduan. Horrez gain, 2 proba fase batean, PERFIL 1005, kimioterapiako lehen lerro bat baino gehiago jaso duten antzeko irizpideak betetzen dituzten pazienteak aztertzen ditu.

Crizotinib hautsa ere aztertzen ari da zelula anaplastiko handiko linfoma hedatuan eta neuroblastomaan.

2016 otsailean, J-ALEX faseak III. Alectinibarekin alderatuz, Crizotinib hautsa ALK-positiboa metastasia NSCLCarekin alderatuz gero, behin-behineko analisiak frogatu zuen aurrerapenik gabeko biziraupena luzeagoa zela alectinibekin. Emaitza hauek 2017 azterketan baieztatu ziren.

3 taulan ikus daitekeen moduan, Shvo edo vanadyl sulfatoa katalizatzailearekin egindako racemization protokoloak nahitaezko alkoholaren alkoholaren aldaketei eragiten die. Kontuan hartu beharreko erreakzio-baldintzen arabera, Shvo-ren katalizatzailea ez zen hobeto egin VOSO4-k, nahiz eta produktuaren enantiomeroaren gehiegizko jaitsiera agertu, VOSO4-ek hobekuntza gehiago lortzeko alternatiba interesgarri eta merkeagoa izan zezakeen. 19-25,32- 34

Gure DOS-en VOSO4 erabiltzeari buruzko azken ikerketen arabera, 31 etengabeko fluxuen baldintzetan jarraituz, sek-phenylethanol-ek gure 1-2,6- (3-dichloro-4,19-fluorophenyl) etanolaren araberako optimizatutako erreakzio-baldintzak aplikatu ditugu. Horrela, begizta itxiko sisteman erreakzioa erreakzio zinetikoa lortzeko behar den erreakzio denbora handia dela-eta egin zen. CAL B eta VOSO25,32-34-4ren arteko bateraezintasunik ez genuen beste egileek jakinarazi bezala, etengabeko fluxu-oheko erreaktorearen erreaktorea diseinatu zen, beraz, lau entzimatako immobilizatutako geruzak eta hiru geruzak VOSO4-ek era alternatiboan banatu zituzten. beirazko zutabean eta kotoizko geruza fin batez fisikoki bereizita. Erreakzio garai eta fluxu-tasaren arabera lortutako emaitzak behean agertzen dira (Taula XNUMX).

Raw Crizotinib hautsa (877399-52-5) hplc≥98% | AASraw I + Gko erreaktiboak

1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanolaren DKR etengabeko fluxua.

Sarrera-fluxu-tasa (mL.min? 1) Erreakzio-denbora (egunak) Konv. (%) eeprod (%)

  • 1 1.0 1 28 98
  • 2 3 38 98
  • 3 5 44 98
  • 4 0.5 1 32 98
  • 5 3 47 96
  • 6 5 57 96
  • 7 0.1 1 33 88
  • 8 3 47 84
  • 9 5 47 82

Erreakzioaren baldintzak: 1- (2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl) -ethanol (2) (0,1 M), isopropenyl acetate (0,1 M) akilaren emaile gisa, isooctane (15 mL) -Plantearen erreaktorea fluxu-tasarik ezberdinetan. Beirazko zutabea N435 eta VOSO4.XH2O mugikorrez beteta zegoen, 10 mL-paketatutako ohe erreaktore bat 4 entzimaren geruzekin (geruza bakoitza 500 katalizatzailearekin) eta 3 geruzak VOSO4.XH2O (geruza bakoitza 500 dutenak) katalizatzailearen mg) kotoizko geruzen bidez bereizita. Ohe-josia dagoen erreaktorea 80 ° C-tan berotzen da. GC-FIDek eta enantioselectivity-k (S) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl) etanol-en eta dagokion esterren atxikitze-denborak neurtzen dituzten zehaztutakoak.

4 taulan agertzen diren emaitzek erakutsi dute Novozyme 435 eta VOSO4 bitartekaritza DKRren arabera, eraginkortasun handiagoa da bihurketa eta erreakzioaren denboran konbinazioari dagokionez, sarrera 6 (Taula 4) ikusitakoarekin alderatuta. . Erreakzioaren bihurketaren hobekuntza gehiago ez da ikus daiteke erreakzio denbora handituz, kasu zehatz horretan muga bat dagoela dirudi. Egoitza-denbora handituz, fluxu-tasaren baxua erabiliz, ez da bihurketa hobea egiten eta produktuaren gehiegizko enantiomeroaren murrizketa txikia ikus daiteke (7-9 sarrerak, Taula 4). 0.5 mL.min? 1 erreakzioaren bihurketarako hobekuntza garrantzitsu bat lor daiteke batch prozesuarekin alderatuz gero. Garrantzitsua da erreakzioa 5 egunetarako egin dela kontuan hartuta, erreaktiboen eta katalizatzaileen arteko denbora errealean askoz gehiago da gutxiago begizta itxia sisteman lan egiten duelako. DKRren beste abantaila bat da gainerako materialak racemicak beste kanpaina batean berriro erabiltzeko gai izan zirela eta, araztegirik gabe.


6. Crizotinib hautsaren ondorioaaasraw

1-2,6 (3-dichloro-2-fluorophenyl) etanolaren (1) ekoizpenaren inguruko ikuspegi desberdinak garatu ditugu, Crizotinib hauts (XNUMX) sintesiaren bitarteko garrantzitsua. Kinetika ebazpena bihurketa oso ona izan zen eta bereizketa handia izan zen, berriz, bereizmen zinematiko dinamikoa, baldintza sorta azpian, berriz, produktuaren gehiegizko enenatomero onarekin konbertsioen emaitza eskasa eman zuen. Hobekuntza gehiago lortzen da ebazpen zinetiko dinamikoa etengabeko fluxu protokoloa bihurtuz, non bihurketa hobetu daitekeen aukeraketa ona izan dadin.


7. Bertan Erosi Crizotinib hautsa?aasraw

AASraw hautatzeko funtsezko baliabideetako bat da, informazio gehiago izanez gero. jakin behar duzu, mesedez jarri gurekin harremanetan.


0 Atsegin |
2598 Views

Dezakezu ere gustatzen

Erantzunak itxita daude.