Mometil auristatina E (MMAE) buruzko guztia.

1. Zer da Antineoplastiko Agentea MMAE?
2.Monometil auristatina E Ekintza mekanismoa
3. Monometil auristatina E Jarduera Biologikoa
4.Monometil auristatina E Antigorputz monoklonalak
5.Monometil auristatina E ikerketa
6.Monometil auristatina E (MMAE) egiturazko ezaugarriak?
7. Monometil auristatina E berrikuspena


Mometil auristatina E (MMAE) hauts bideoa



I.Monometil auristatina E (MMAE) hautsa oinarrizko karaktereak:

Izena: Mometil auristatina E (MMAE) hautsa
CAS: 474645 27--7
Formula molekularra: C39H67N5O7
Pisu molekularra: 717.97858
Urteko puntua: -238 240 º C
Biltegiratze tenporala: Jatorrizko edukiontziaren biltegian, 36-tik 46 gradu F-tik
Kolorea: Hauts White


1. Zer da Antineoplastic Agent Monomethyl auristatin E (MMAE)?aasraw

Monometil auristatina E (MMAE) agente antineoplastiko sintetiko bat da, Seattle Genetics izenez ezagutzen baita ere
Monometil auristatina F, CAS zenbakia 474645-27-7 da. Bere toxikotasuna dela eta, normalean minbizi zeluletara zuzentzen duen antigorputz monoklonal batekin lotuta dago. MMAE kobalentea da antigorputzarekin lotuta eta xedeko minbiziaren zelula bakarrean kaleratzen denez, MMAE askeko plasma kontzentrazioak normalean nahiko txikiak dira. Gure laborategian, LC-MS / MS metodo bat 10 pg / mL-ko LLOQ batekin garatu zen. Metodo hau metodo hau lagina analitiko arautuan laguntzeko erabiltzen zen bitartean, azterketaren laginen gehiengoa <LLOQ izan zen, eta gaur egungo LLOQ ez da egokia. Hemen, "2D-LC-MS / MS" bihotz ebakiaren berri ematen dugu, MMAEren kuantifikazioa tximinoko plasma batean 1.0-1200 pg / mL kalibrazio sorta erabiliz.

474645 27--7

Izena: Monometil auristatina E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

Pisu molekularra: 717.98

Formula: C39H67N5O7

CAS: 474645 27--7

MMAE solubility: DMSO 20 mM arte


2. Mometil auristatina E Ekintza mekanismoaaasraw

Monometil auristatina E ekintza mekanismoa tubulina polimerizazioa blokeatuz zelulen zatiketa inhibitzen duen agente antimitotikoa da. antigorputzak to estekatzailearen arina kanpoko egonkorra da, baina cathepsin by cleaved konjugatua tumore zelula bat sartu du behin, beraz, antimitotic mekanismo aktibatzen.


3. Monometil auristatina E Jarduera Biologikoaaasraw

Mometil auristatina E (MMAE, vedotina) oso indartsua da agente antimitotikoa zelulen zatiketa inhibitzen duen tubulina polimerizazioa blokeatuz. Aurestatinak familiako antineoplastiko produktu naturalaren analogia sintetikoak dira Dolastatina 10, mikrotubuluen inhibizio kuotoxikodun ultrapotentea, klinikoki erabilitako antigorputz-konbinatuetan.

Monomethyl auristatin E edo MMAE da 100-1000 aldiz gehiago doxorubicin (Adriamycin / Rubex) baino indartsu eta ezin da droga bat bera erabili ere. Hala ere, antikristo-konbinatuen edo ADC baten zati gisa, Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin) antigorputz monoklonal bati lotuta dago (mAb) minbiziaren zelulen markatzaile adierazpen espezifikoa aitortzen duena eta MMAE zuzentzen duen minbizi zelular zehatz bati zuzenduta.

MMAE antigorputz monoklonalarekin lotzen duen lotzailea egonkorrago fluidoan egon ohi da, baina katepsinaren bidez nahastuta dago antigorputz-droga-konjokatua minbizi-minbiziaren antigenoarekin loturiko eta minbiziaren zelula batean sartu ondoren. ADCk toxikoa MMAE askatzen du eta aktibatzen du. Mito antitotiko indartsua. Antigorputz-konbinatuen antigorputzak antigorputzak hobetzen dituzte eta eragile zitotoxiko oso indartsuen eragin sistemiko kaltegarriak murrizten dituzte.

Monometil auristatina E hautsa (474645-27-7) hplc≥98% | AASraw hautsa


4. Monometil auristatina E antigorputz monoklonalakaasraw

MMAEk antigorputz monokloniko desberdinekin probatu du (antigorputz-konbinatu bat osatuz normalean).

CD30 proteina zelula gaiztoetan linfoma zelular anaplásicoan eta Hodgkinen linfomaan aurkitutakoa hedatzen duena:
-Brentuximab (cAC10), molekula bakoitzeko MMAE unitate 3-5
GPNMB glycoproteinaren tratamendua, melanoma, glioma, bularreko minbizia eta beste tumore batzuk aurkitzen direnean:
-Glembatumumab (CR011, CDX-011), bularreko minbizia eta melanoma tratatzeko ikertzen
CD37 hedatzea:
-AGS67E linfoide malignant tratatzeko

Adibideak:

  • Sofituzumab vedotin
  • Polatuzumab vedotin (RG7596)
  • Enfortumab vedotin
  • Pinatuzumab vedotin
  • Lifastuzumab vedotin
  • Brentuximab vedotin
  • Glembatumumab vedotin
  • Indusatumab vedotin (MLN-0264) II fasean entseguetan


5. Monometil auristatina E ikerketaaasraw

Bularreko minbizia gaixoaren heterogeneia da, eragile zuzendutako eta kimioterapeutikoen erantzunen arabera. Antigorputz-konbinatuek bularreko minbizia tratatzeko estrategiak dira. Mometil auristatina E (MMAE) mikrotubuluen inhibitzaile oso indartsua da eta antigorputz-konbinatuen garapenean erabiltzen den karga arrunta. Horren xedea Monometil auristatina E ikerketa MMAEren ondorio zitotoxikoak bularreko minbiziaren zelula lerroetan ikertzea zen. Gure aurkikuntzek adierazten dute MMAEk dosi-eta denborazko mendekotasuneko jarduera cytotoxikoak dituela gizakiaren bularreko minbiziaren zelulen aurka. Tratatutako zelulen ezaugarri morfologikoak MMAEren jarduera zitotoxikoa babesten zuten. MTTen analisirako emaitzak erakutsi dute MMAEk zitotoxikotasun handia duela MDA-MB-468 eta, neurri txikiago batean, MDA-MB-453 zelulak.

Bularreko minbizia tumore gaiztoen diagnostikatuena da eta mundu osoko minbizi-heriotzen kausa nagusia1 da. 1 milioi bat diagnostiko berri eta 400,000 heriotzak estimatzen dira urtean zehar. Hainbat bularreko minbizia tratatzeko zenbait bularreko kimioterapiarekin onartu dira, baina tratamendu eraginkorra izaten jarraitzen du.

Mometil auristatina E (MMAE), auristatina oso indartsua, ADC ikasketetan gai beroa izaten jarraitzen du. MMAE zelulen zatiketa inhibitzen duen antimitismo agente bat da, tubulinaren polimerizazioa blokeatuz, 100-tik 1000-ekin askoz ere indartsuagoak direnak, hala nola vinblastina16,17 bezalako kimoterapiako drogak estandarrak baino. The
Gaur egun ADCen hainbat barietate garatzeko erabiliko den droga gisa erabiltzen da, besteak beste: Brentuximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), FDA onartutako ADCa eta hamalau ADCak entsegu klinikoen fase desberdinetan. Are garrantzitsuagoa dena, MMAE askok bularreko minbiziaren aurkako ADCen garapenean erabiltzen duten karga gisa erabiltzen dira, besteak beste Glembatumomab vedotin (CDX-011, II. Fasea) eta SGN-LIV1A (Fase I) 16. MMAE zehaztea
Bularreko minbiziaren zelula-lerroetan potentzial cytotoxic baliteke bularreko minbizia tratatzeko ADC arrakastatsuen aukerak handitzea.
Gaur egungo ikerketan, MMAEren kontrako jarduera aktiboa ikertuko dugu bi minbeko zelula-lerroetan, MDA-MB-468 eta MDA-MB-453 moten arabera. Zelulak MMAE-ren hainbat kontzentrazioen aurrean izan ziren eta hazkundearen erantzuna dosi-eta denbora-menpekotasunean neurtu zen. Ondoren, zelitotoxikotasuna MTTen analisia erabiliz zehaztu zen.

Mometil auristatina E (MMAE) ikerketa

Mometil auristatina E (MMAE) efektuak MDA-MB-468 (A) eta MDA-MB-453 (B) zelulak ugaritu ondoren, XMUMX- eta 48-orduko tratamenduarekin Monomethyl auristatin E (MMAE). MMAEren kontzentrazio desberdinak (72, 1, 10 eta 100 ng / ml) ebaluatu ziren zelulen lerroetan, eta zitotoxikotasun-tasa MTTaren bidez ebaluatu zen, 1000- eta 48-hour exposure period ondoren, "Materialen arabera eta metodoak ". Datuak besteko adierazten eta akats tabernak adierazi desbiderapen estandarra (SD), bi esperimentu independente (ns: P> 72, *: P ≤ 0.05, ** P ≤ 0.05,
***: P ≤ 0.001, eta ****: P ≤ 0.0001).

Mometil auristatina E (MMAE) ikerketa

Mometil auristatina E (MMAE) jarduera zitotoxikoko konparazioa MDA-MB-468 eta MDA-MB-453 zelulen lerroetan. MMAE tratatutako MDA-MB-XNUMx zelulen zelitotoxikotasunaren ehunekoak MDA-MB-468 zelulen arabera normalizatu ziren. Normalizatu ondoren, MMAEren eragina bi zelula-lerroetan konparatu zen.

MMAE antineoplastiko agente sintetikoa da; ezin da droga bera erabili bere toxikotasun handia dela eta; Horren ordez, mAb bat konbinatzen da ADC osatzeko. Hamarkadetan ikerketak egiten jarraitzen badu ere, ADCek arreta berritu dute ingeniaritza berriekin eta konjugazioko teknologiarekin aurrerapen nabarmenak izan dituzten aurrerapenekin, botika zitotoxiko oso indartsuekin batera. ADCen toxinak gehien erabiltzen diren garapen klinikoan, maytansine, calicheamicin eta auristatin deribatuak dira.
Gaur egungo ikerketan, tubulinaren inhibitzaile indartsuek MMAE hautematen ditugu, agente hau oso ondo dagoelako eta antibody25 baterako akoplamendua errazteko modifikatzeko. Orain arte, droga MMAE ADC hainbat eraikitzeko oso erabilia izan da. Klinikako saiakuntzetan erabilitako MMAEren ADCen artean daude

Glembatumumab vedotin (fasea II) 26 eta PSMA-ADC (fasea I) 27. Azkenaldian, US FDA-k VC-MMAE-rekin duen ADCa, brentuximab vedotin (Adcetris®) onartu du, CD30-positiboa Hodgkin linfoma tratatzeko eta zelula anaplásica sistemiko anaflastikoa lortzeko.

Monomethyl auristatin E ikerketaren ondorioa: MMAEk biriketako minbiziaren zelulen aurkako jarduera antitumorreko potentzialak adierazten ditu, bularreko minbiziaren aurkako ADCak garatzeko potentzial handia azpimarratuz.


6. Monometil auristatina E (MMAE) egiturazko ezaugarriakaasraw

MMAE aurestinastikoen zitotoxikotasunaren egiturazko ezaugarriei buruzko ikuspegi berria NMR espektroskopia konbinatuarekin eta kimikako modelazio kuantikoa erabiliz.

The agente antineoplastikoa eta droga antimitotikoa MMAEk gutxienez hamasei ADC-k karga kitoskopiko molekularra den bezala agertzen dira, hau da, 21 saio klinikoetara joateko. Horien artean, ADC Brentuximab vedotin Hodgkinen linfomaaren eta linfoma zelular anaplastic handiaren tratamenduan erabiltzen den 24 linfoma. MMAEk bost peptido-hondakinek osatzen dute eta konponbidean dauden bi konformatzaileen nahasketa gisa jakinarazi da dolaproine-dolaisoleuine amide lotura lotzen duten zartadura partzial baten ondorioz. Cis / trans-isomeroen egitura kimikoa, aminoazidoen hondakinen inguruko informazioa eta eztabaidan erabiliko den zenbakitzailea laburbiltzen dira irudi azpian:

Monometil auristatina E (MMAE) egitura

MMAEko bi konformatzaileen itxura nabaritu den bitartean, NMRaren seinaleen eta molekularen arteko korrelazioen inguruko txostenak falta dira literatura. Hori dela eta, gaur egungo lanari hasiera emateko leku logikoa. MMAEren NMR konplexuaren espektroko seinale banakakoak esleitzeko, beharrezkoa zen NMR metodoak konbinatzea. Ikerketan, 850 MHz NMR tresnaren eta NMRren espektroskopia-teknika multzo hauek erabili ditugu: 1D1H eta 13C; 2D COZY (korrelazio espektroskopia), 2D13C multiplicity-a editatu zen HSQC (heteronuclear single-quantum coherence, edHSQC,), TOCSY (korrelazio espektroskopia osoa, bai 1D eta 2D), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (heteronuclear multiple bond correlation) eta 2D ROESY (biratze-fotograma, Overhauser efektuko espektroskopia nuklearra). MMAEren soluzio urriko mugatua dela eta, disolbatzaile gisa deuteratutako metanola erabiltzen dugu. DMSO-d6 eta CD2Cl2 disolbatzaile ezagunekin alderatuta, metanoa hobeto ingurune urtsua da, hidrogeno loturak parte har dezan soluzio polar soluzioa baita. Izan ere, Benedetti et al. ondorioztatu konposatu mota horri jarraitzen zaizkion konplexutasun propietateak disolbatzailea dela, CD2Cl2 eta CD3OD artean nabaritzen den diferentzia garrantzitsu batekin. 1A eta 13B konplexuen 1H- eta 1C-NMR ikurrak identifikatzeko eta esleitzeko metodo nagusiak bereizmen handiko HMBC eta edHSQC (Ikus Figuras 3 eta 6 informazio osagarrian). COZY, TOCSY (2D) eta HSQC-TOCSY fase guztietan erabiltzen ziren seinaleen zereginak logikoak eta zuzenak direla egiaztatzeko. Ikuspegi hori ere ona zen espektroko eremu jendetsuen esleipenean.

Xehetasun gehiago lortzeko, jarri harremanetan AASraw-rekin


7. Monometil auristatina E berrikuspenaaasraw

Monometil auristatin E berrikuspena: MMAE, Monomethyl auristatin E gisa ere ezaguna, antineoplastiko sintetikoa da. Bere toxikotasuna dela eta, ezin da droga bera erabili; Horren ordez, antigorputz monoklonala (MAB) lotuta dago minbizi zeluletara zuzentzen duena. MMAE-MAB-konjokatuetarako Nazioarteko Izen Onartuen izenetan, izena vedotinari MMAE plusari lotzen zaio, antigorputzari lotzen zaion estruktura. MMAE, Dolabella auricularia molusku marigarrietan gertatzen diren peptidoetatik eratorritako peptido indartsuak dira, dolastatinak izenekoak, ikerkuntza preklinikoko jarduera indartsuak eta in vitro eta in vivo izenekoak, linfoma, leuzemia eta tumore solidoen aurka. MMAEk frogatu du potentziala Vinblastinaren 200 aldiz, Hodgkin linfomaarentzat erabilitako beste antimitotomia bat, baita beste minbizi mota batzuk ere.


0 Atsegin |
2808 Views

Dezakezu ere gustatzen

Erantzunak itxita daude.